元至正二十三年春，陈友谅退守武昌，势力大损，然其性雄猜，野心勃勃，不甘失败，乃大集战船，操练士卒，整备器械，储备粮草，欲反攻江州，报江州之仇。时元璋率大军，北救安丰，应天空虚。陈友谅闻元璋北救安丰，应天空虚，乃大喜，以为时机已至，乃大集战船，率大军六十万，自武昌出发，顺流而下，反攻江州。
陈友谅所造战船，皆高数丈，饰以丹漆，上下三级，级置走马棚，下设板房为蔽，置橹数十其中，上下人语不相闻，橹箱皆裹以铁，坚固无比。战船连绵数十里，旌旗蔽空，金鼓震天，声势浩大，江南震动。陈友谅志骄意满，以为元璋北救安丰，应天空虚，可一举而破江州，灭元璋，然后北伐中原，统一天下。
然陈友谅不攻江州，乃转攻洪都。洪都，在江州西南，赣江下游，乃江西重镇，城池高阔，人烟稠密，粮草充足。洪都守将，乃元璋之侄朱文正，与邓愈、赵德胜等，率大军数万，据城固守。陈友谅以为洪都城池坚固，粮草充足，若先取洪都，可断江州后路，然后再攻江州，可一举而下。乃率大军，围攻洪都。
陈友谅率大军六十万，至洪都城外，四面围攻，声势浩大。朱文正闻陈友谅率大军围攻洪都，乃召诸将议事，筹划抵御之策。朱文正谓诸将曰：“陈友谅率大军六十万，围攻洪都，其势甚急。然洪都城池坚固，粮草充足，将士用命，可与之一战。今当坚守城池，奋勇抵御，待吴国公率大军来援，然后内外夹击，可大破陈友谅。诸卿当尽心竭力，共守洪都。”诸将皆曰：“唯将军之命是从。”
朱文正乃令邓愈守抚州门，赵德胜守宫步、士步、桥步三门，薛显守章江、新城二门，牛海龙守琉璃、澹台二门，朱文正自率中军，居中节制，策应各门。又令城中百姓，协助守城，搬运石块箭矢，修缮城池，加固城防。部署既定，诸将各率所部，分守各门，日夜戒备，以待陈友谅来攻。
陈友谅率大军，四面围攻洪都，日夜攻城，箭矢如雨，石块如雹。义军坚守城池，奋勇抵御，陈友谅死伤惨重，不能破城。陈友谅乃令大军，专攻抚州门，欲一举而破。邓愈守抚州门，奋勇抵御，陈友谅死伤惨重，不能破城。然抚州门城墙，被陈友谅大军攻破三十余丈，邓愈乃令士卒，以木栅拒之，且战且筑，城墙复完。陈友谅见抚州门不能破，乃转攻新城门。薛显守新城门，奋勇抵御，又率精锐，出城反击，大破陈友谅前锋，斩其将刘进昭，擒其副枢密赵祥。陈友谅见新城门不能破，乃转攻宫步、士步二门。赵德胜守宫步、士步二门，奋勇抵御，然中箭身亡，年方三十九。朱文正闻赵德胜战死，乃令其将代守二门，继续坚守。
洪都之战，自四月至七月，历时八十五天，陈友谅率大军六十万，日夜围攻，死伤惨重，不能破城。义军坚守城池，奋勇抵御，粮草渐尽，士卒死伤过半，然士气不衰，誓死守城。朱文正乃遣千户张子明，夜缒城而出，赴应天，告急于元璋，请求援军。
张子明至应天，见元璋，告以洪都被围八十五天，粮草渐尽，士卒死伤过半，请求援军。元璋闻洪都被围八十五天，朱文正坚守城池，誓死守城，乃大喜，谓张子明曰：“朱文正坚守洪都八十五天，挫陈友谅锐气，其功甚大。汝速归洪都，告朱文正，再坚守一月，吾率大军来援，必大破陈友谅。”张子明应允，乃归洪都。然张子明至湖口，为陈友谅士卒所擒，押至陈友谅军中。陈友谅乃令张子明，至洪都城下，劝降朱文正。张子明至洪都城下，大呼曰：“吴国公率大军将至，诸军坚守城池！”陈友谅闻之大怒，乃斩张子明。洪都城中将士，闻张子明之言，知元璋率大军将至，士气大振，誓死守城。
七月，元璋率大军二十万，自应天出发，溯江西上，救援洪都。元璋亲乘龙骧巨舰，统率中军，徐达、常遇春率左右翼，廖永安、俞通海率水师，浩浩荡荡，溯江西上。战船连绵数十里，旌旗蔽空，金鼓震天，声势浩大。
陈友谅闻元璋率大军二十万，救援洪都，乃解洪都围，率大军六十万，东出鄱阳湖，迎战元璋。陈友谅志骄意满，以为元璋大军二十万，寡不敌众，可一举而破。乃率大军，至鄱阳湖康郎山，扎营水寨，以待元璋。
元璋率大军，至鄱阳湖湖口，闻陈友谅率大军六十万，至康郎山，扎营水寨，乃召诸将贤能，共议破敌之策。刘基对曰：“陈友谅率大军六十万，战船数千，其势甚大。然其战船高大，笨重不灵，我军战船矮小，轻便灵活，可与之周旋。陈友谅志骄意满，必轻敌，我军当以火攻破之。先遣人，以小舟载火药，乘风纵火，焚其战船，然后大军冲杀，可大破之。”
元璋然其言，乃定下火攻破敌之计。元璋乃令徐达为先锋，常遇春为副先锋，廖永安、俞通海率水师，分左右翼，元璋自率中军，统率诸军。又令军中，备小舟数十艘，载以火药芦苇，以备火攻。部署既定，诸将各率所部，分守要地，以待陈友谅来攻。
七月二十日，两军相遇于康郎山，展开激战。陈友谅率大军六十万，战船数千，列阵于康郎山，战船高大，连绵数十里，旌旗蔽空，金鼓震天，声势浩大。元璋率大军二十万，战船数千，列阵于康郎山对面，战船矮小，轻便灵活。元璋谓诸将曰：“陈友谅战船高大，笨重不灵，我军战船矮小，轻便灵活，可与之周旋。诸卿当奋勇冲杀，以火攻破之，可一战而大破陈友谅。”诸将皆曰：“唯国公之命是从。”
元璋乃令徐达率先锋，直冲陈友谅中军。徐达率先锋，奋勇冲杀，所向披靡，斩陈友谅将陈普略，焚其战船二十余艘。陈友谅中军，抵挡不住，阵脚大乱。然陈友谅毕竟拥兵六十万，战船数千，虽遭突袭，损失惨重，然其主力尚在。陈友谅乃令大军，四面围攻徐达先锋。徐达率先锋，奋勇冲杀，然寡不敌众，死伤惨重。元璋乃令常遇春率副先锋，往援徐达。常遇春率副先锋，奋勇冲杀，大破陈友谅大军，救出徐达。
时天忽大风，东北风甚急。元璋乃令廖永安、俞通海率水师，以小舟载火药芦苇，乘风纵火，焚陈友谅战船。廖永安、俞通海率水师，以小舟数十艘，载以火药芦苇，乘风纵火，直冲陈友谅战船。陈友谅战船高大，笨重不灵，难以躲避，火借风势，风助火威，陈友谅战船数百艘，皆被焚毁，火光冲天，浓烟蔽日，陈友谅大军死伤惨重，降者数千。
陈友谅见战船被焚，大军死伤惨重，乃大怒，令大军，全力反攻，欲一举而破元璋。陈友谅率大军，四面围攻元璋中军，声势浩大。元璋中军，抵挡不住，阵脚大乱。元璋乃令常遇春率精锐，护卫中军，且战且退。常遇春率精锐，奋勇冲杀，所向披靡，护卫元璋中军，且战且退。然陈友谅大军，四面围攻，元璋中军死伤惨重，形势危急。
时元璋坐于指挥舰上，指挥诸军。陈友谅大将张定边，见元璋指挥舰，乃率精锐，直冲元璋指挥舰，欲生擒元璋。张定边骁勇善战，有万夫不当之勇，率精锐，奋勇冲杀，所向披靡，直逼元璋指挥舰。元璋指挥舰，躲避不及，搁浅于沙上，不能动。张定边率精锐，直冲元璋指挥舰，形势危急。常遇春见之，乃急率精锐，往援元璋。常遇春一箭，射中张定边，张定边负伤，乃率残部，退走。元璋乃得脱险。
鄱阳湖之战，自七月二十日至八月二十六日，历时三十六天，两军交战数十次，互有胜负，死伤惨重。元璋以火攻，焚陈友谅战船数百艘，陈友谅大军死伤惨重，然其主力尚在，仍拥兵数十万，战船数千，与元璋相持于鄱阳湖。元璋乃令大军，封锁鄱阳湖口，切断陈友谅粮道，待其粮尽，然后大破之。
陈友谅大军，被困于鄱阳湖，粮道被断，粮草渐尽，军心涣散。陈友谅乃令大军，突围而出，欲退回武昌。八月二十六日，陈友谅率大军，突围而出，欲从湖口退回武昌。元璋闻陈友谅突围，乃令大军，四面围攻，大破陈友谅。常遇春率精锐，直冲陈友谅中军，所向披靡。廖永安、俞通海率水师，攻陈友谅战船，焚其战船数百艘。陈友谅大军，抵挡不住，死伤惨重，降者数万。
陈友谅见大势已去，乃率残部，且战且退，欲退回武昌。然元璋大军，四面围攻，陈友谅残部死伤惨重。时陈友谅坐于指挥舰上，指挥诸军，忽中流矢，贯睛及颅，当场身亡，年方四十四。陈友谅既死，其大军群龙无首，阵脚大乱，降者数万。张定边闻陈友谅战死，乃率残部，护卫陈友谅之子陈理，突围而出，退回武昌。
鄱阳湖之战，元璋以少胜多，大破陈友谅六十万大军，陈友谅中箭而死，其大军死伤惨重，降者数万，缴获战船数千艘，粮草器械无数。元璋乃令大军，乘胜追击，攻取江州、安庆等地，扩大战果。又令军中，不得妄杀降卒，愿从军者编入行伍，不愿从军者给以路费遣归乡里。降卒皆感其恩，多愿从军，元璋增兵数万。
鄱阳湖之战大胜，消息传至应天，举朝欢庆。元璋乃下令，犒赏将士，抚恤阵亡将士家属，优待伤残将士。又令有司，将鄱阳湖之战，载入史册，以昭后世。元璋谓诸将贤能曰：“陈友谅据湖广、江西，拥兵六十万，战船数千，其势甚大，然其弑主称帝，名不正言不顺，将士离心，百姓不附，故败。今陈友谅已死，其子陈理退守武昌，势力大损，可一举而灭之。然后再图东征张士诚，北伐中原，统一天下。”诸将贤能皆曰：“唯国公之命是从。”
