陈友谅既灭，朱元璋的大军稍作休整，目光便转向了东边——那个盘踞在苏杭富庶之地、自称"吴王"的张士诚。
张士诚，泰州白驹场人，盐贩出身。至正十三年，他与弟弟张士德、张士信等十八人起兵，攻占泰州、高邮，自称诚王，国号大周。此人不同于陈友谅的枭雄本色——他有仁厚之名，据有天下最富饶的苏州、松江、常州、湖州等地，却胸无大志，偏安一隅。元朝数次招安，他便数次受降，给个虚衔便心满意足。等到朱元璋在南京坐大，他才如梦初醒，却为时已晚。
至正二十四年正月，朱元璋在应天即吴王位，设百官，建百司。这标志着他的政权已从草莽武夫向正式王朝过渡。但他在名义上仍尊奉小明王韩林儿为宋帝，只是将年号改为"吴元年"。这个细节，体现了他一贯的谨慎——在彻底扫平天下之前，绝不给对手任何攻击的口实。
张士诚见朱元璋称吴王，心中大为不满。他早已自封吴王，如今朱元璋也用这个封号，分明是挑衅。但他不敢主动开战，只是加强城防，加固苏州城墙，囤积粮草，准备固守。他的弟弟张士信更是荒淫无能，把持朝政，倒行逆施，将一帮奸佞小人提拔到高位，张士诚却听之任之。苏州城中，歌舞升平，酒宴不断，似乎战乱与他们毫无关系。
朱元璋没有急于动手。他花了整整两年的时间巩固新征服的湖广、江西，整顿内部，训练水陆大军，同时切断张士诚的粮道。至正二十五年十月，他认为时机成熟，命徐达为大将军、常遇春为副将，率二十万大军，水陆并进，东征张士诚。
出征前，朱元璋特意召见徐达和常遇春，面授机宜："张士诚据有吴越之地，城池坚固，兵精粮足。他手下有三员大将：吕珍守湖州，李伯升守杭州，潘元绍守苏州。若是一城一城地强攻，旷日持久，劳师糜饷。我的意思是，先剪其羽翼，再围其巢穴。你们分兵两路，一路取湖州，一路取杭州，切断苏州的援兵，最后合围苏州。切勿贪功冒进。"
徐达领命，挥师东进。大军出宜兴，直扑湖州。张士诚闻讯，急令吕珍率兵五万迎战，又派弟弟张士信领兵六万增援。两军在湖州城外展开激战。常遇春一马当先，连破吕珍三道防线，吕珍退入城中固守。徐达围城，同时分兵截断张士信的援军。张士信是个草包，领兵走到半路，听说徐达来了，吓得连夜后退三十里。吕珍在城中苦等援军不至，粮草断绝，最终开城投降。
湖州既下，徐达挥师攻杭州。杭州守将李伯升见大势已去，不出十日便献城归降。至此，张士诚的羽翼被剪除殆尽，只剩下苏州一座孤城。
至正二十六年十一月，徐达、常遇春合兵二十万，将苏州城围得水泄不通。苏州城墙高厚，张士诚经营多年，号称"天下第一坚城"。城外护城河宽达十丈，城墙之上架设巨弩火炮，守军数以万计。徐达下令四面筑起高台，架上火炮，日夜轰击。又命水军封锁水路，断绝城中粮道。
围城一月，苏州城中的粮草渐渐告罄。张士诚下令将城中所有米粮集中配给，百姓每日仅得一粥。又过一月，城中已开始杀马为食，树皮草根都被啃尽。但张士诚仍然拒绝投降。他站在城头，望着城外绵延不绝的明军营帐，眼神中既有绝望，也有几分从未有过的决绝。
至正二十七年六月，苏州城中发生了一件让张士诚彻底崩溃的事——他最信任的弟弟张士信，趁着夜色，偷偷打开了北门，企图向明军投降。幸被守将及时发现，将张士信擒住。张士诚闻讯，气得浑身发抖，他亲自到牢中质问弟弟："我待你不薄，为何如此？"张士信低头不语。张士诚拔出佩剑，却又缓缓放下，只说了句："你走吧，我再也不想见到你。"张士信被逐出苏州，逃往元朝控制区，后来不知所终。
七月，城中粮尽。守军开始悄悄出城投降，一天之内便有上千人。张士诚知道大势已去，将妻妾子女召到面前，说："我本盐贩出身，起兵十三年，能有今日，已是天命眷顾。如今城破在即，我决不屈膝降敌。你们自谋生路去吧。"妻妾们嚎啕大哭，不肯离去。张士诚挥挥手，独自回到书房，在案上写下遗书，然后解下腰带，悬于梁上。就在他将要自缢之际，他的部将潘元绍破门而入，夺下腰带，哭道："主公，徐达答应保全您的性命！"
张士诚苦笑道："保全性命？苟且偷生，不如死去。"潘元绍命人严加看管，随即出城向徐达请降。九月，苏州城破。张士诚被押送至应天。
朱元璋在奉天殿召见张士诚。他看着这个昔日富甲天下的吴王，如今衣衫褴褛，形销骨立。朱元璋问道："你还有何话说？"张士诚昂头不跪，答道："成王败寇，无话可说。但我不服。若不是你运气好，灭陈友谅在先，我未必输你。"朱元璋冷笑："你守着天下最富饶的地方，拥兵数十万，却眼见陈友谅被我灭了也不来夹击。这难道是我运气好，还是你眼瞎？"张士诚无言以对，低头不语。朱元璋命人将他关入大牢。数日后，张士诚在牢中绝食而死，终年四十六岁。
张士诚既灭，江南全境尽入朱元璋之手。从苏杭到湖广，从江西到浙东，长江以南再无对手。但朱元璋并未松一口气，因为还有几股小势力盘踞沿海——方国珍据温州、台州、庆元（今宁波），陈友定据福建，何真据广东。这些人虽不成气候，但若不扫除，迟早成为隐患。
至正二十七年十月，朱元璋命汤和为征南将军，率水师南下，讨伐方国珍。方国珍本是盐贩出身，与张士诚一般无二，但他更为圆滑，见朱元璋势大，连忙献表请降。朱元璋许其归顺，封他为广西行省左丞，但要求他本人赴应天朝见。方国珍犹豫再三，最终被明军的威势震慑，亲自乘船到应天，纳土归降。朱元璋见他恭顺，倒是没有为难，给了他一个闲职安置。
与此同时，朱元璋命胡廷瑞率军入福建。陈友定据守福州、建宁、延平等地，兵精粮足，且有险可守。胡廷瑞大军压境，陈友定亲自率兵抵抗，战败被擒，押至应天后被杀。福建平定。
到了至正二十七年十一月，江南已基本统一。朱元璋望着舆图上连成一片的疆域，心中感慨万千。十三年前，他从濠州出来时，身边只有二十四人。如今，他治下的土地纵横数千里，民众数百万，大军数十万，文臣武将济济一堂。但这份疆域还少了一块最大的版图——北方，那被蒙古人统治了一百多年的故土，还等着他去收回。
就在这时候，一个至关重要的消息从北方传来：元朝大将扩廓帖木儿（王保保）与元顺帝发生内讧，双方在山西、河北一带互相攻伐，元朝北方的防御因此出现了巨大的空虚。朱元璋深知，千载难逢的机会来了。他召集中书省和都督府的文武重臣，在奉天殿秘密议事。殿中陈列着一幅巨大的天下舆图，北方的黄河、太行山、燕山历历在目。
朱元璋指着大都的位置，一字一顿地说："我本淮右布衣，天下于我何加焉？但胡虏窃据中原，百年有余。如今民心思汉，天意厌元。我欲北伐，驱逐胡虏，恢复中华。诸君以为如何？"
满堂文武，齐声应道："愿为陛下效死！"
朱元璋缓缓站起身来，目光越过舆图上的山川河流，仿佛已经看到了那个三百年来汉人魂牵梦绕的地方——幽燕故地，汉家旧都。他转过身，下达了那道改变中国命运的命令："徐达为征虏大将军，常遇春为副将，率甲士二十五万，即日誓师北伐！"
殿外，号角声起。洪武元年的大旗，即将在北方的天空中猎猎飘扬。
