至正二十年闰五月，陈友谅在采石矶称帝，国号汉，改元大义。消息传到应天，朱元璋正在与刘伯温对弈。听到探马急报，他手中的棋子顿了顿，随即稳稳落下："他等不及了。"
陈友谅确实等不及了。这位沔阳渔家子出身的枭雄，自投奔徐寿辉后，凭着骁勇善战一步步爬上高位，最终弑主自立。他的野心比长江还要汹涌——在他看来，天下能与他争锋的，唯有朱元璋。张士诚守成有余进取不足，方国珍不过海边一盗，元朝已是秋后蚂蚱。只要灭了朱元璋，江南便是他的囊中之物。
至正二十年六月，陈友谅亲率水陆大军六十万，战舰数千艘，顺江东下，直扑应天。这支汉军船队遮天蔽日，樯橹如林，从江面上望去，十几里不见尽头。陈友谅的战舰与寻常船只不同，每艘都有三层楼高，上层铺着湿毡以防火攻，中层藏有弩炮，下层是划桨的士卒，船与船之间用铁索相连，行于江上如同移动的堡垒。
消息传来，应天府震动。有将领主张弃城北走，退守滁州，以避锋芒。朱元璋召集众将议事，堂上议论纷纷，主战主降各执一词。就在众人争执不休时，一直闭目养神的刘伯温睁开了眼。他走到朱元璋面前，低声说："主公，主降者可斩，主走者可杀。陈友谅弑主自立，名不正言不顺，其部下离心离德。我军占据应天，背山面水，此乃天赐之地。若弃城而走，士气一泄，再无立足之地。唯有决一死战，方有生机。"
朱元璋听罢，当庭拔剑，斩去案角，厉声道："再有言退者，视此案！"满堂肃然。他随即部署防御：徐达率军东出，以防张士诚趁机来犯；常遇春领精锐驻守龙湾，作为正面防线；俞通海率水师在江面设伏；他自己则坐镇应天，居中调度。与此同时，他暗中派出使者，给陈友谅的老部下康茂才送去密信，令其诈降，引诱汉军进入龙湾的伏击圈。
闰五月十五日，陈友谅大军抵达龙湾。天色阴沉，江风裹着湿气扑面而来。康茂才派人送去"降书"，声称自己已暗中控制龙湾渡口，请汉军速来接收。陈友谅果然中计，令前锋数千人登岸，直扑龙湾。然而，当汉军进入龙湾狭窄地带时，两岸忽然喊杀震天——常遇春的三千精骑从两侧杀出，俞通海的水师从江中截断退路，万箭齐发，火箭如蝗。汉军前锋猝不及防，死伤过半，余部仓皇退上战船。陈友谅大怒，挥师猛攻，但朱元璋早已在江岸设下重重障碍，汉军战舰吃水过深，无法靠岸，火炮也难以发挥威力。双方激战一日，天色将暮时，汉军士气已泄，陈友谅不得不下令撤兵。这一战，汉军损失近万人，战舰被焚百余艘，锐气大挫。
龙湾之战虽然获胜，但朱元璋清楚，陈友谅实力犹存，退守江州（今九江）后仍在厉兵秣马，伺机复仇。更大的危机还在后面——东边的张士诚趁朱元璋无暇东顾之际，攻陷了安丰，挟持了小明王韩林儿。朱元璋权衡再三，决定亲率大军北上救援。但这一去，差点酿成大祸。
至正二十一年四月，朱元璋领兵北上，应天兵力空虚。陈友谅闻讯大喜，以为天赐良机，亲率大军再次东进，一口气攻陷了吉安、临江、无为州，前锋直指太平。太平是应天西面的最后一道门户，一旦失守，应天危在旦夕。守太平的是朱元璋的养子朱文逊和猛将花云，两人率数千人拼死抵抗，奈何汉军势大，围城数重，日夜猛攻。城破之日，花云力战被擒，宁死不降，被陈友谅乱箭射死。朱文逊阵亡。消息传到正在救援安丰途中的朱元璋军中，他急令回师，昼夜兼程赶回应天。赶到时，汉军已进逼应天城下，朱元璋来不及休整，立即组织防御。陈友谅见朱元璋回防迅速，料知一时难以攻克，遂撤兵回江州，双方再次形成对峙。
这两次交手，让朱元璋对陈友谅的实力有了清醒的认识。汉军水师天下无双，应天虽有长江天险，但水军实力远逊于敌，若不能在江上取胜，便永远处于被动挨打的局面。他下令俞通海、廖永忠全力打造战船，训练水军。然而，造一艘大船少则数月，多则经年，远水不解近渴。朱元璋一筹莫展之际，一个叫康茂才的降将献上一计："陈友谅的战舰虽大，但笨重迟缓，尤其怕火。若能诱其进入狭窄水域，以火船四面围攻，巨舰便如浮动的柴堆，一发可燃。"
朱元璋深以为然。但要引陈友谅进入设伏的狭窄水域，谈何容易。经过反复谋划，他决定主动出击，将战场设在鄱阳湖。
至正二十三年四月，陈友谅再次倾巢而出，号称六十万大军，围攻洪都（今南昌）。守洪都的是朱元璋的侄子朱文正，年仅二十八岁，却以坚韧著称。汉军围城八十五天，云梯、冲车、地道无所不用，朱文正率军民死守，粮尽食鼠，矢尽拆屋为箭，硬是没让汉军踏入城门一步。八十五天的围城，给了朱元璋极其宝贵的备战时间。
当年七月，朱元璋亲率二十万大军，乘战船千艘，溯江而上，解洪都之围。陈友谅闻朱元璋亲至，撤围东进，两军在鄱阳湖相遇。一场决定天下归属的决战，一触即发。
七月二十日，鄱阳湖康郎山水域，湖面广阔，风急浪高。朱元璋将水军分成十队，每队配火铳、火炮、弓弩，约定号令：见敌船先发火铳，次发弓弩，最后靠船格斗。他自己坐镇旗舰，命人在桅杆上竖起帅旗，亲自擂鼓督战。陈友谅的汉军战舰高大如山，乘风向朱元璋水军压来。双方接战之初，明军小船灵活但火力不足，被汉军巨舰冲撞得七零八落，数艘战船沉没，士卒落水者不计其数。朱元璋的旗舰一度被汉军围困，船身倾斜，眼看就要倾覆。危急关头，常遇春一箭射中汉军主将张定边，徐达率十余艘战船拼死冲入重围，才将朱元璋救出。
第一日交锋，明军损失惨重，退回北岸。朱元璋召集诸将，面色铁青。当夜，他巡视营寨，见将士们坐在水边，衣衫湿透，满脸疲惫，却无一人退缩。他脱下自己的披风，披在一个受伤的小校身上，又逐营慰问，与将士们同吃一碗冷饭。将士们见主帅如此，士气渐振。
当晚，朱元璋定下火攻之策。他命俞通海连夜准备七艘装满柴草火油的小船，船头绑上铁钩，以敢死士驾船。次日午后，湖上忽然刮起东北风，风助火势，七艘火船如离弦之箭冲向汉军巨舰。铁钩钩住船舷，火油倾泻，柴草瞬间燃成一片火海。汉军巨舰铁索相连，一船着火，邻船立刻被引燃，火势蔓延如燎原。烈焰冲天，浓烟蔽日，湖面上一片哀嚎。陈友谅的两个弟弟陈友仁、陈友贵当场被烧死。汉军大乱，争先斩断铁索逃命，互相冲撞践踏，坠水而亡者数以万计。朱元璋趁势掩杀，水陆并进，汉军溃不成军，退入湖中据守。
此后数日，双方在鄱阳湖上反复拉锯。朱元璋写了封信给陈友谅，言道："公欲战，吾当奉陪。公欲和，吾亦愿息兵。惟公自择。"陈友谅不答，派人暗中凿沉明军战船数艘，又射杀了朱元璋麾下大将丁普郎。朱元璋怒极，命人将陈友谅的使者也一并处死，这场仗，只能以一方覆灭告终。
八月二十六日，陈友谅率残部企图突围。他站在巨舰的楼台上指挥，身穿金甲，在阳光下格外显眼。朱元璋望见，对身边的弓箭手说："射那个穿金甲的。"箭矢如雨，一支流矢正中陈友谅左眼，贯穿头颅。陈友谅当场毙命，尸体倒在甲板上，鲜血染红了金甲。汉军群龙无首，张定边等将领连夜用小船载着陈友谅的尸体逃往武昌。次日，汉军残部十余万人向朱元璋投降。
鄱阳湖大捷的消息传到应天时，全城沸腾。这场以二十万对六十万、以弱胜强的战役，彻底粉碎了陈友谅的势力，也奠定了朱元璋在江南的霸主地位。同年冬，朱元璋亲率大军围攻武昌，陈友谅之子陈理出降，汉政权灭亡。西线再无强敌。
回过头来，朱元璋望着长江两岸的千里沃野，心中明白，下一个对手，便是东边的张士诚了。但他并未急于动手。连续数年的征战，湖广、江西刚刚归附，民心未定，士卒疲惫，他需要休整。更重要的是，他的目光已经越过长江，望向了更北的地方——那里，元朝还在苟延残喘，而他将要完成一件三百年来无人做到的大事。
