西域的楼兰和车师两国已战败归降，乌孙则与汉朝和亲建立了联盟。于是，汉朝的下一个目标便是大宛。大宛大约在今天乌兹别克斯坦费尔干纳盆地的周围，首都贵山城，位于今天乌兹别克斯坦的卡桑赛。大宛以盛产汗血宝马而闻名于世。汗血宝马是战马中的顶级品种，它四肢修长，皮薄毛细，步伐轻盈，奔跑时流出的汗水呈鲜红色，犹如鲜血，因此称它为汗血马。这种马力量大，速度快，耐力强。
汉朝第一个知道此马存在的便是出使西域的张骞。他回来后向汉武帝描述了这种战马的威猛。于是汉武帝就让出使大宛的使者带一些汗血马回国，可使者回来后告诉汉武帝，大宛确实有很多汗血宝马，可他们听说汉朝想要，就全都给藏了起来，不肯送给汉朝。既然不肯送，那就交换或者购买。汉武帝再次派出使者，让他们携带着用纯金打造的金马去交换汗血宝马，可大宛国王依然不为所动，还是不肯交换。这让汉朝的使者非常气愤，当场就将金马敲碎，然后扬长而去。可大宛国王比他们脾气还要大，直接派出军队在半路上劫杀了所有的汉朝使者，并将大量的财物也给抢走了。
消息传回长安，汉武帝震怒，决定出兵大宛。据听说，大宛将汗血宝马藏在了贰师城。于是汉武帝便任命李广利为贰师将军，率领万余大军出征大宛。
那么汉武帝为什么要派李广利出征呢？一方面，霍去病在漠北之战的第三年就去世了，两年前也就是公元前一百零六年，卫青也因病去世了。另一方面，汉武帝认为，他过去能缔造出帝国双臂，现在也依然可以，于是他就将目光瞄准了另一个同样是外戚的李广利。
李广利是李夫人的哥哥，李夫人还有一个哥哥名叫李延年，他们是中山人，也就是今天河北省定州市人。父母以及兄弟姐妹全都是从事歌舞杂戏的艺人。不知何故，李延年因为犯法被处以了宫刑，到狗监去任职了。有一次在举行祭祀的时候，需要乐师演奏，就把李延年给选中了。由于他技艺超群，被汉武帝赏识，从此便经常在宴会上唱歌助兴。有一次，李延年编了一首新曲：“北方有佳人，绝世而独立。一顾倾人城，再顾倾人国。宁不知倾城与倾国？佳人难再得。”汉武帝听后赞不绝口，不由得感叹说：“世上果真有歌中所描绘的这般女子吗？”平阳公主连忙说：“这个词曲中所描绘的女子便是李延年的妹妹，确有其人。”于是汉武帝连忙召见，果然是一个美人，随后她便被带入宫中。不久后就生下了一个儿子，她也就被汉武帝封为了夫人。
可是李夫人红颜薄命，生下儿子后不久就病逝了，但李夫人的两个哥哥却被汉武帝重用。李延年被任命为协律都尉，李广利则被封为了贰师将军，率军出征大宛。
他们一路跋涉，渡过了盐水（即今天的罗布泊）。可是由于大宛早已和西域诸国达成了一致意见，不给汉军提供粮草和补给。李广利没办法，只能一边走一边打。如果能打下来，他们就可以饱餐一顿，打不下来，就只能撤军后继续西行。就这样，他们边走边打，总算来到了郁成城。郁成城隶属于大宛，位于今天安集延市以东的乌兹根城。
此时一场大仗都还没打呢，可李广利的数万大军就只剩下了几千人，而且还都是饥饿疲乏的状态。李广利下令攻城，结果却是大败而归。最后，李广利和属下们一致认为，此时连郁成城都攻不下来，大宛的国都就更别想了。于是，汉军便原路返回，撤到了敦煌。
就这样，李广利历时两年，率领数万大军出征，战果没有一点，士兵却只剩下了不到十分之二。他给汉武帝上书说，这次出征不仅路程遥远，而且还缺乏粮草。现在剩下的士兵也不多了，希望能让他暂时撤军，等补足了兵源后再去攻打。汉武帝看完奏折后气得雷霆大发，数万人出征，连个汗血宝马的影子都还没见呢，就差点全军覆没了，还有脸回来。他立即派人守住玉门关，并下令：“有军人擅自入关者，斩不赦。”李广利这才感觉害怕了，只能继续留在敦煌等候发落。
可就在李广利手足无措的时候，匈奴那边却出事了。此时，匈奴的单于又换人了，伊稚斜死后是乌维继位，可没过几年，乌维也去世了，由其儿子乌师庐继位，因为他年龄太小，所以也称他为儿单于。就在李广利西征大宛的这年冬天，北方下了场大雪，使匈奴多半的牲畜都冻饿而死，再加上儿单于喜欢杀人和打仗，使国人多有不安。于是匈奴的左大都尉就想杀掉儿单于，行动之前，他秘密派人告诉汉朝，他杀掉单于后就投降汉朝，请汉朝务必做好接应工作。
汉武帝连忙命令公孙敖去修建一座受降城，以迎接左大都尉。受降城修建在今天内蒙古乌拉特中旗以东五十公里的西呼热。可受降城修好后，汉武帝还是觉得距离匈奴有点太远了，于是他又派赵破奴率领两万骑兵从朔方郡出发，翻过阿尔泰山去迎接左大都尉。
汉朝这边一切准备就绪，可左大都尉那边却出现了问题，他的反叛行动还没开始就被儿单于发现后给斩首了。紧接着，匈奴派出了八万骑兵，向赵破奴杀了过来。赵破奴率领大军赶紧撤退，但还是有数千汉军被匈奴俘虏，他一连跑了好几天，才跑到了距离受降城不足两百公里的地方。这时他们实在是跑不动了，于是就停下来休整，可就在他们休整的时候，匈奴的八万骑兵已经将他们给包围了。最终赵破奴以及剩余的汉军全部投降了匈奴。
匈奴继续率军来到了受降城，可在公孙敖的顽强抵抗下，匈奴久攻不下，只能撤军北去。消息传回长安，朝野震动。此时距离卫青和霍去病去世才短短几年，汉朝大军就两面受挫。
最终汉武帝决定先不去管匈奴，准备全力对付西域。因为大宛如果拿不下来，那么之前在西域所取得的所有战果就都将灰飞烟灭。于是，汉武帝下令：首先赦免囚徒，让他们前往敦煌报道，结果一年之内前去报道的人数就达到了六万之多；其次，为大军准备充足的粮草辎重，其中有牛十万头，马三万匹，驴和骆驼数万头，以及大量的粮草和兵器；第三，增调五十余位校尉军官一起出征，以及工匠若干。听说大宛的都城内没有水井，这些工匠们的任务就是将流向都城内的河流改道，使他们没水可用；第四，为了防止匈奴偷袭，征调十八万甲卒进驻酒泉郡和张掖郡以北，新增居延县和休屠县，筑城防守；最后任命两个执马校尉，准备在攻克大宛后选取良马。此战的兵力之多，布阵之豪华，自汉朝开国以来，都是十分罕见的。
一切准备就绪。公元前一百零二年秋天，李广利再次率军西征。沿途经过的西域小国见汉军如此强大的阵容，再也不敢造次，都纷纷开门迎接，并为汉军提供粮草。可是，轮台国例外。轮台国地处西域中部，故址在今天新疆轮台县的东南。既然不配合，那汉军就只能攻打。一连进攻了好几天，才将轮台国给攻破了。破城后，轮台国被血洗，之后再也没有敢阻拦汉军的小国了。
他们一路西行，来到了上次惨败的郁成城。但是这次李广利并没有在郁成城浪费时间，他只派了一千余人去攻击郁成城，其余大军则直接进攻大宛的都城贵山城。先行到达贵山城的有三万多人，在李广利的命令下，汉军万箭齐发，射向准备迎战的大宛军队。大宛士兵抵挡不住，只能退回城内固守。汉军也不再攻击，而是将贵山城团团围住，再让工匠们开始改道河流，使城内断水。一连围困了四十多天，贵山城内终于坚持不住了。
大宛的贵族们经过商议，决定杀掉国王与汉朝谈判。他们提出的要求是，只要汉军退兵，他们就将汗血宝马全都交给汉军，任其挑选。如果汉军不同意，他们就将汗血马全都杀掉，然后再联合康居国和汉军抗争到底。可他们不知道的是，康居国是不可能跟他们联合的。此前，李广利留下一千多人去攻打郁成城，结果只有少数人逃了回来。李广利又派上官桀去攻打郁成城，上官桀可是个猛人，他很快就将郁成城攻破。郁成王战败后逃往康居，可上官桀紧追不放，一直追到了康居。他告诉康居王，如果不交出郁成王，汉军就连康居国一起攻打。康居王不想惹事，就将郁成王给交了出来，郁成王被杀。所以李广利知道康居国是不会和大宛联合的。
但是他听说有汉人正在贵山城里为他们挖井，而且城内的粮草也很充足，继续战斗下去，意义不大，于是便答应了他们的请求，同意和谈。最后大宛放出了所有的汗血宝马，任其挑选。汉军的两个执马校尉挑选了几十匹好马，然后又在中等以下挑选了公马和母马共三千多匹。然后李广利又任命了倾向于汉朝的大宛贵族昧蔡为新的大宛国王，与其签订盟约后，班师回朝。
在回朝的途中，西域各国听闻大宛战败，都打发自己的子弟，跟随汉军去长安朝见纳贡，有一部分则留在了长安当质子。
至此，历时四年，两次征伐大宛的战争总算是结束了。此战虽然胜利了，可付出的代价也是异常惨重的。当李广利率军进入玉门关的时候，大军只剩下了一万多人，战马仅剩下一千多匹。回到长安后，李广利被封为海西侯，食邑八千户。
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