公元前一百二十一年夏天，距离霍去病第一次征战河西走廊，仅仅过去了几个月，汉武帝决定再次派出两路大军征伐匈奴。第一路由霍去病和公孙敖率领，从北地郡出发，进攻河西走廊匈奴的统治所在——今天甘肃省环县东南的马岭镇。第二路由李广和张骞率领，从右北平郡出发，右北平郡的治所在今天内蒙古自治区的宁城县西南，他们的任务是牵制住伊稚斜单于和左贤王，阻止他们派兵去救援河西走廊。
李广率领四千人为先锋先行出发，张骞则率领一万人的主力大军随后跟进。可是李广的四千人出征后，却遇到了左贤王率领的四万主力大军，汉军的士兵们非常恐慌。李广为了鼓舞士气，他让自己的儿子李敢独自带领几十名骑兵去直穿匈奴骑兵的包围圈。李敢带领骑兵在匈奴的阵地上跑了一圈又安全返回，并当着士兵们的面告诉李广匈奴人很容易对付，于是汉军便军心大振。
接下来，李广将军队布置成一个圆形的阵势，面向四周抵御匈奴。匈奴人发起冲锋，一时间箭如雨下，半天时间，汉军就死伤过半，只剩下了不到两千人，但依然毫不退缩。可要命的是，汉军的箭矢马上就要用完了，士兵们又开始慌乱起来。可他们见李广依然气定神闲，士兵们也就有了底气。这时，李广下令让所有的士兵只拉弓不放箭，他亲自用大黄弩弓射向敌人的部将，一连射死了好几个，匈奴便不敢再贸然冲锋了。不多时，天色逐渐暗了下来，双方都罢兵回营，汉军算是熬过了第一天。
第二天，天明战斗再次打响，就在汉军精疲力竭，要被匈奴彻底歼灭的时候，张骞终于率领着主力大军赶到了。匈奴见状，便下令撤走了。此时，汉军已经疲惫不堪，根本没有精力再去追击匈奴了。何况，此战汉军虽然伤亡惨重，但也算是完成了牵制匈奴的任务。于是，李广便率军回到了右北平郡。
再来看霍去病和公孙敖。上次霍去病是从乌鞘岭进入的河西走廊，所以在这条路线上，匈奴必定有所防范。于是，这一次霍去病决定采取大纵深迂回的战略，再打匈奴一个措手不及。他率军从北地郡出发，在贺兰山的北面进入乌兰布和沙漠，然后沿着巴丹吉林沙漠的北部边缘前往居延泽，居延泽就是今天的居延海，发源于祁连山深处的弱水河，也就是今天的黑河，流经八百余公里后，汇入了今天内蒙古额济纳旗北部的两块洼地，形成了东西两大湖泊，总称居延海，东边的叫苏泊诺尔，西边的叫嘎顺诺尔。
在这里稍事休整之后，汉军便沿着弱水南下，“弱水三千只取一瓢饮”的弱水，指的就是这条河。按照原计划，公孙敖的大军从北地郡出发，渡过黄河后，就应该沿着腾格里沙漠和巴丹吉林沙漠的南部边缘前进，两军在弱水汇合，然后再一起突袭匈奴。可是当霍去病的大军来到这里时，却根本没有公孙敖大军的任何消息。事实上，公孙敖的大军在刚进入腾格里沙漠的时候就迷路了，他们是无论如何都来不了了。
此时，霍去病的大军人困马乏，干粮和粮草也已不足。如果继续前往河西走廊，一旦被匈奴围困，便有全军覆没的风险，但是霍去病并不打算就此退兵。他决定孤军挺进，继续完成任务。于是，霍去病的大军再次出发，他们从合黎山的北部对浑邪王和休屠王的侧翼突然发起猛攻，匈奴万万想不到霍去病回去才仅仅几个月，就再一次如同神兵天将一样，突然出现在了他们的面前。于是，匈奴只能仓促应战，经过激烈的战斗后，浑邪王和休屠王再一次战败仓皇逃走。
就这样，霍去病在没有援军和后勤补给的情况下，只依靠自己的一支孤军，再一次大败匈奴。据说他战败匈奴后，拿出汉武帝御赐的美酒犒赏将士。但是由于酒少人多，霍去病就将美酒倒入泉水之中，与众位将士共饮，从此这个地方便成为酒泉。
此战，霍去病再一次打破了他之前的战绩。他先是俘虏了单桓王和酋涂王及其相国和都尉以下的两千五百余人，然后共斩杀和俘虏的匈奴人高达三万零二百人，并且生擒了匈奴的五个王、五个王母以及匈奴单于的阏氏及其王子五十九人，还有相国、将军、当户、都尉等六十三人，战果异常丰厚，对匈奴实力的打击也是非常沉重的。然而，汉军也因为没有等来公孙敖的支援，损失了将近十分之三的人马。
至此，第二次河西之战结束，霍去病在不到一年的时间里，两次出征河西走廊连赢两场大战，以最小的成本赢得了最大的胜利，创造了中国战争史上罕见的奇迹。回到长安后，汉武帝给他增加食邑五千四百户，总计食邑超过了一万户，成为了名副其实的万户侯。此外，跟随他的将领们也获得了封侯。赵破奴被封为从骠侯，高不识被封为宜冠侯，仆多被封为辉渠侯。
而且，汉武帝为了表彰他的赫赫战功，还派人为他建造了一座富丽堂皇的府邸，但是霍去病却壮志豪迈地说道：“匈奴未灭，何以家为？”
再来看一下此次出征的另外三名将领，张骞因为没有按时率军赶到，被判当斩，定为死罪，最后交钱赎罪，被废为庶人。公孙敖因为迷路，被判当斩，定为死罪，最后也是交钱赎罪，废为庶人。李广虽然损兵过半，但是他以少打多，将功赎罪，不赏也不罚。
霍去病这边是加官进爵，名扬四海，可匈奴的伊稚斜单于却被气的暴跳如雷。他派人到河西走廊去邀请浑邪王和休屠王前往龙城赴宴，浑邪王和休屠王很清楚，他们只要去了，就必定是死路一条。于是两人经过秘密商议后，决定投降汉朝。
汉武帝收到消息后，是又喜又忧。喜的是经过霍去病的两次大胜，匈奴终于从内部开始分裂了；忧的是匈奴的数万人马集结在边境，如果是诈降，那么后果不堪设想。于是，他再次派出霍去病率领一万骑兵前去接应。
果然在霍去病还没到达之前，休屠王就反悔了。浑邪王为了不影响自己的计划，便果断地杀了休屠王，并收编了他的人马，继续等待着汉朝的收编。
霍去病率军来到了金城后，渡过黄河，直奔浑邪王的大营。匈奴的士兵们认出了这个年轻的将军便是霍去病，而且见汉军的队伍异常威严，感到非常害怕，就陆续开始逃跑。霍去病果断下令：“汉军有敢捕捉逃兵者，误杀勿论。”然后他率领精锐进入浑邪王的大营，控制住浑邪王，其他将领则率军去追击匈奴的逃兵，斩杀了八千多人后，匈奴的士兵终于不敢再轻举妄动，稳住了局势。
霍去病让浑邪王先行出发，去面见汉武帝，剩下的四万多匈奴降兵则被汉军押送着跟在后面。回到长安后，汉武帝非常高兴，他将浑邪王封为漯阴侯，食邑一万户。同时，还将浑邪王的儿子呼都尼等四个人也封了侯。随后投降的四万余名匈奴人被分别安置在陇西郡、北地郡、上郡、朔方郡、云中郡，被称为“五属国”。
从此，浑邪王在汉朝过上了舒适的生活，直到老死在这里。而休屠王的反悔，不仅失去了这个机会，连他的家人也跟着受到了牵连。他的太子投降后，不仅没能封侯，而且还被贬为了马夫，专门负责给汉朝养马。这个休屠王的太子便是金日磾。后来因为一次偶然的机会，他被汉武帝赏识，成为了汉武帝钦定留给汉昭帝的四大辅臣之一。
至此，河西走廊的匈奴人彻底归顺了汉朝。不久之后，汉朝派人前往河西走廊，召集匈奴的部众二十余万，赶着牛羊前往长城之内。为了方便管理，在之后的多年间，大汉王朝在河西陆续设置了武威郡、张掖郡、酒泉郡和敦煌郡，被称为河西四郡。从此，河西走廊被汉朝控制，对后世影响深远，而且隔断了匈奴与西域的联系，从而加强了汉朝与西域诸国的联盟，进一步削弱了匈奴的势力。
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