在各路势力投降或被消灭后，吴三桂失去了陕西、广 东和福建的相应，陷入“孤家寡人”的境地，但好在他在起 兵前就做足了准备，这种情境下还能和清军继续抵抗。两军 在湖南围绕岳州、长沙反复争夺，各有胜负。期间，清军在 兵力和供养补给方面略胜于吴军，但统帅指挥不力、畏敌不 前，这是相持局面形成的重要原因。
后来，康熙派屡立战功的穆占进军衡州，以“退贼后 路”和“宽缓”广东，穆占所率领的清军迅速占领茶陵、仁 安等很多地方。
康熙十七年初，清军又收复了湖南一部分地区，接着，清军又控制了江西，吴三桂的外围势力基本丧失，开始被迫 转攻为守，清军乘胜追击围困了岳州，给吴三桂造成了极大 压力。
此时，吴军粮饷不济、士气低迷，吴三桂担心会病变， 为了鼓舞士气，他想到了称帝。
康熙十七年（1678年），吴三桂在衡州（今衡阳市）登 基为皇帝，国号大周，建都衡阳。
然后加封文武百官，加郭壮图为大学士，命守云南。 设云南五军府、兵马司。设六曹六部，命以各官。晋升吴应 麒、胡国柱、马宝、吴国贵、吴世琮等为大将军。封王屏藩 为东宁侯，赐上方剑。其余官员均按等次晋爵。此外，还建 立了内廷机构，设有各有专职的太监。同时，吴三桂命人造 新历，制钱币，曰“昭武通宝”。还在云南、贵州、四川、 湖南举行乡试，以给人政权稳定的印象。当年八月，“云南 乡试中式伪举人七十二名”。对于三桂的称帝，时人有记载 评论。当日有人据“昭武”二字测吉凶。曰：昭武的“昭” 字为斜日，斜日为过午之日，有不久之意。“召”为刀口， 刀口乃不祥之意。
康熙十七年（1678年）六月初，吴三桂在都城衡州（今 衡阳市）亲点大将马宝，并授计率5万大军南下，攻击兵家必争之地永兴，两战两胜，大创清军，一战击毙都统宜里 布、护军统领哈克三，夺据清军河外营地（永兴依耒水而 立，此水上接衡州，下通广东） ；另一战大败前锋统领硕 岱、副都统托岱、宜思孝所率援军，营垒被冲垮，河南岸失 陷，清军被迫退回广东，给清军和康熙以严重的军事打击。
但就在这个时候，吴军突然退兵，原来，就在吴军猛攻 永兴的时候，衡州却发生了一件大事。
六月中旬，张皇后驾崩，吴三桂精神受挫。再加上在与 清廷欸到战斗中，吴三桂日夜忧虑，身体越来越差，并且旧 疾复发，终于在康熙十七年（1678年）八月十七日，67岁的 吴三桂病逝。
二十二日，吴三桂的侄、婿与心腹将领马宝、胡国柱、 夏国相齐聚衡州，公推吴国贵总理军务，派胡国柱回云南， 迎吴世璠前来衡州奔丧。胡国柱到达云南，向留守的郭壮图 传达众将的意见，准备护送吴世璠去衡州（今衡阳）继位。 郭壮图有一女儿嫁给吴世璠，为保势力，力阻吴世璠离开云 南，去衡州继位。九月，吴国贵召集并主持诸将会议，讨 论今后的方针大计。吴国贵虽颇有眼光、有胆有识，但诸将 欲保云南家小财物，此议没经慎重讨论，便被否决了。十一 月，胡国柱等用棉裹吴三桂遗体，秘密载经宝庆入贵州，大将军马宝留守衡州（今衡阳）。吴世璠迎至贵阳，并即 帝位。
吴三桂一死，叛军群龙无首，像一盘散沙，康熙命将军 察尼水陆并进，攻取岳州。康熙十八年（1679年）正月，岳 州、衡州等地相继被清军拿下，湖南全境基本平定，同时， 西边战场上，清军也逐个攻占了汉中、兴安、成都、保宁、 重庆等地。
三月下旬，新升云贵总督赵良栋向康熙帝提出自湖南、 广西、四川三路合击，进取云贵的方案，康熙帝采纳了这一 建议，令贝勒彰泰代岳乐为定远平寇大将军负责东路，从湖 南；令喇布负责南路，从广西；令将军吴丹、赵良栋等负责 北路，从四川；共向云贵进军。
南、东两路清军迟迟未进去，吴军主力马宝、胡国柱、 夏国相等部集中兵力攻打四川，他们的目的是各个击破，泸 州、叙州、永州等地先后为吴军攻占。但吴军主力进入四 川、云贵方面防守力量就不足了，防守力量削弱，康熙帝发 现此时是最好的战机，于是，于九月初严令南、东两路迅速 进军。
康熙二十年正月，新任征南大将军赖塔，率军从广西 出发，在石门坎、黄草坝连败吴军，进至曲靖，彰泰亦由湖南急进，至曲靖与赖塔会合。随后分成几路进攻，二月下旬 包围昆明。四川吴军奉命回救，赵良栋等乘势追击，大败 吴军，于九月进抵昆明。刚开始，三路大军以彰泰为主帅， 但此人指挥能力不足，久攻不下，康熙帝知道前线战况后极 为不满。赵良栋于是主动指挥绿营兵，将城内外的一切联系 切断，从十八日开始强攻，二十八日吴世藩被迫自杀，第二 天叛军出城投降，就这样，历时八年的三藩之乱，终于被 平定。
清廷在平叛战争结束后，没收藩产入官充当军饷，撤藩 回京师。除吴三桂部调往边区站、台服役外，其余各部重新 编入八旗。福州、广州、荆州派八旗兵驻防，广西、云南派 绿营兵镇守，彻底消除了藩镇制。此外，这次平叛战争的胜 利，意味着受“三藩”割据之害的人民的解放，给这些地区 的社会经济的恢复和发展提供了必要的条件，从而有利于边 疆和内地经济、文化的交流。以后出现的“康乾盛世”更是 建立在此基础上的。并且，经过这场旷日持久的战争，年轻 的康熙帝经受住了严峻的考验，逐渐成长为一个深谋远虑的 成熟政治家。
