杨骏因其与皇后杨芷是父女关系，被封为临晋侯，与其弟杨珧、杨济揽尽天下大权，时人称之为“三杨”。他心怀不轨，武帝将要入殡盖棺，六宫人员都出来举行告别仪式，唯独他不下殿，安排一百个武士保护自己，许多人因此对他颇有微词。
司马衷继位后，杨骏害怕皇帝左右的人说自己的坏话，便把他的外甥段广、张劭安插在晋惠帝周围作近侍。
杨骏知道贾南风性情凶悍，难于制服，很害怕她。同时，他又培植很多亲党，使他们统领禁兵。这样一来，公卿王室都对杨骏产生怨恨情绪，天下之人无不愤然。杨珧、杨济都是有俊才的人，他们多次劝阻杨骏，杨骏不听，还将两人废去爵位，令其居家，未召见不得入宫。
依照《春秋》记载，新君在第二年才改元正式即位，可杨骏并不懂古代典章制度，武帝死的那一年还未过完，就改了年号，朝廷对这种失误有所醒悟，令史官抹去改元的记载，等到第二年正月再改年号。
杨骏知道自己没有威望，害怕不能使远近之人和睦悦服，就依照魏明帝即位时的例子，大开封赏，以取悦于群臣。他为政以严苛而琐碎著称，刚愎自用，与众人不合。
冯翊太守孙楚平素与杨骏关系较好，担心杨骏会因此众叛亲离，便私下劝诫杨骏说：“杨公以外戚的身份，身居伊尹、霍光那样的要职，掌握大权，辅助弱主，应当学习一下那些古代贤人，做事情公正诚实、谦恭和顺。你看前代辅国重臣，在周代有周公、召公，在汉代有朱虚侯、东牟侯，都是皇室同姓，但没有异姓大臣专朝政而能吉庆善终的。当今宗室有被皇帝亲信重用的大臣，藩王势力也在壮盛之时，而杨公你不与他们共同参与朝政，内怀猜忌之心，外树亲私党羽，我担心灾祸不久就要降临了。”句句恳切，但杨骏却依旧充耳不闻，甚至还对孙楚下了逐客令。
弘训宫少府蒯钦是杨骏姑母的儿子，少年时与杨骏亲密无间，是以刚直不阿，多次直言冒犯顶撞杨骏，杨珧、杨济都为他担心。
听闻孙楚被杨骏下了逐客令，蒯钦叹息说：“杨文长虽然昏聩，但也还知道一个人没有罪不能随意杀害。孙楚被疏远，下一个就轮到我了。虽然我被疏而远离他，但可以避免和他一起遭祸而死。不然，倾家灭族之灾就离我不很远了。”
杨骏独断专权，让贾南风非常反感。贾充去世后，杨家迅速取代贾家进入权力核心，贾南风想要干预朝政，怎奈杨氏一党风头正盛，未能达到目的。
直到有一天，一个叫董猛的太监得知贾南风企图废掉皇太后杨芷，便悄悄对她说：“娘娘，奴才有一计策，或许行得通。”贾南风挑眉道：“说来听听。”董猛说道：“奴才近日在殿中中郎孟观那里得知，他正准备和李肇一起罗织一个临晋侯杨骏图谋颠覆社稷的罪名，好让临晋侯获罪入狱，奴才以为娘娘可以拉拢这二人，届时将那杨氏抄家夷族后，朝野上下岂不是都得听娘娘您一人的了？”
“你的消息很灵通，本宫很是满意。”贾南风笑了笑，接着说，“董猛，你替本宫联络这二人，不管用什么手段，务必让他们替本宫效劳。”董猛领命而去，不久便将孟观、李肇拉拢过来，贾南风觉得凭这两人的实力还扳不倒杨骏，又让李肇通报大司马、汝南王司马亮，让他联合各藩王的军队讨伐杨骏。李肇又通报楚王司马玮，司马玮同意这个计划，于是请求入朝。杨骏平素就怕司马玮，早就想把他召回朝中，以预防他搞变乱，因而听任司马玮入朝。
元康二年（公元291年），司马玮率亲兵数百进入京城。一到京城，孟观、李肇就上奏晋惠帝，让他连夜下诏书，令皇宫内外戒严，派使者奉诏书废黜杨骏，让他保留侯爵回府第。当晚，东安公司马繇在司马亮授意下，率领殿中卫士四百人讨伐杨骏，双方发生激烈的战斗。
段广得知消息，跪在晋惠帝面前为杨骏求饶说：“杨骏受过先帝恩惠，尽心辅政，还是个孤老头儿，岂有谋反之理？望陛下详察！”惠帝没有说话，而是揉着额头，示意侍卫将段广叉出去。
杨骏的府第曾是三国时期曹爽的府第，在武库的南边，听闻宫中有变，他急忙召集众官员商议对策。太傅主簿朱振对杨骏说道：“主公，现在宫中有变，目的可想而知，必定是那帮宦官们搞的鬼，是他们给贾后出的计谋，对主公十分不利啊。依属下看，咱们一不做，二不休，烧了云龙门，向他们示威，让他们交出制造事端的首恶分子，再打开万春门，引出东宫及外营兵为援，主公您亲自带着太子，入宫索取奸人首级，宫里那帮人必将感到震惊，也必然会送上那奸人的首级，如此一来，咱们才能幸免于难啊。”杨骏平素就怯弱，此时更是犹豫不决，他对朱振说：“云龙门是魏明帝建造的大工程，怎能说烧掉就烧掉呢？”朱振顿时语塞。侍中傅祗在入夜时分告诉杨骏，自请与武茂一起进入云龙门，以观察宫中事态。傅祗又对群僚们说：“宫中不能无人照料。”说罢起身揖拜而去，于是群僚们都走开了。
司马繇带兵攻进来，烧了杨骏府第，又令弓弩手到阁楼上向杨骏府中射箭，杨骏的卫兵都被一一射杀。 杨骏眼看就要落败，逃到马棚里，本想借此躲过一劫，不想竟惊到一匹马，马发出嘶叫，士兵们围了上来，用戟杀死了他。
孟观等人受了贾后的密令，诛杀杨骏的亲朋党羽，于是杨珧、杨济、张劭、李斌、段广、武茂、散骑常侍杨邈、中书令蒋俊、东夷校尉文鸯都被诛灭三族，被杀的多达数千人。贾后又令李肇焚烧杨骏家中的书信文件，不愿意让天下人知道晋武帝给杨骏的顾命诏书。
杨骏被杀后，没有人敢收尸，只有太傅舍人阎纂安葬了他，随后弃官归隐。
