西域一带，曾有多国受匈奴的压迫，而今见匈奴战败失势，皆不愿再向其称臣纳贡。
这会儿，汉武帝决定再派张骞出使西域，开启新的外交篇章。
张骞献策说：“匈奴西边有个乌孙国，曾向匈奴进贡纳税，我们可先行结交乌孙王，若其愿与我们交好，皇上不妨和亲，以示亲善。”
如此一样，乌孙以西的国家如大宛、康居、大夏、月氏等便容易结交了。”
汉武帝闻听此计能够联合诸多国家共同对抗匈奴，甚为赞同。
他派张骞及其副使为使者，手持汉朝使节，率领三百勇士，每骑两匹马，携带牛羊万余头，黄金、钱币、缎布帛等价值数千万的礼物，踏上了前往乌孙的征途。
张骞抵达乌孙后，乌孙王亲自出迎。
张骞献上厚礼，对乌孙王道：“若大王愿迁至东边，我们皇上可以封地封王，并将公主许配给大王为妻。”
“两国结为亲家，共同对抗匈奴，此举对两国皆有益。”
然而，乌孙王犹豫不决。
他请张骞暂留数日，召集大臣商议。
乌孙王及众臣只知汉朝遥远，却未知其疆域广大、兵力雄厚。
他们因与匈奴相近而畏惧匈奴，不敢迁至东边。
可是乌孙王又想得到汉朝的帮助，所以商议了好几天，还是没有决定下来。
张骞担心延误时日，便派副使分别前往大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒、于阗等国，进行外交联络。
乌孙王还派了几个翻译协助他们。
这许多使者去了好些日子还没回来，乌孙王倒先打发张骞回去了。
他借着送回张骞、回拜汉朝皇帝为由，派了几十个人到长安去探看一下。
张骞带着乌孙的使者，回来见汉武帝。
汉武帝很是高兴，又瞧见乌孙王送给他的几十匹高头大马，喜欢得了不得，格外优待乌孙的使者。
过了一年，张骞因病去世。
汉武帝失去了这位人才，因而愁眉苦脸地沉默了好几天。
几年后，张骞派出的副手陆续带回了各国的使者。
这些使者送来了各式各样的土特产作为礼物，汉武帝大为高兴。
他对西域各国的情况很感兴趣，向使者们提出了许多问题。
使者们对西域的国家数量无法确定，但根据他们去过的地方，一共有三十六个国家。
这些国家长期以来受到匈奴的压迫，匈奴仍然派遣官员到那里征税，要牛羊和奴仆。
他们害怕匈奴，不得不将自己的奴隶和财物交付给匈奴。
现在汉朝战胜了匈奴，跟这些国家友好相处，他们不再需要纳税，还能收到礼物，因此都愿意与汉朝结交。
乌孙王不愿迁往东部，于是汉武帝在那里设立了两个郡，一个叫酒泉郡，一个叫武威郡（位于甘肃的酒泉和武威），每年都会派遣官员和士兵守卫。
这样一来，匈奴无法再从那一边南下侵略了。
为了统一西域各国共同抵抗匈奴，汉武帝一再派遣使者前往这些国家。
西域的三十六国都知道博望侯张骞，称赞他懂得交朋友。
因此在很长一段时间里，派往那里的使者，从未提及张骞已经去世的消息。
每次出使的规模，大致与张骞出使时相当，一次至少几百人，少则一百人左右。
西域的道路上每年都有使者来往，距离较近的地方，每两三年往返一次；而距离较远的地方，则需要八九年才能返回一次。
汉朝和西域之间建立了交通路线，对于双方都有好处。
汉朝从西域那里得到了高品质的马匹、葡萄、苜蓿、胡桃、蚕豆、石榴等几十种物产；西域各国则从汉朝获得了丝绸、茶叶、金银财宝，并学到了耕种、打井和炼铁等技术，这对于当地的发展非常有帮助。
就这样，从长安到西边形成了一条著名的“丝绸之路”。
汉朝和西域的交往，自然引起匈奴的不满。
他们准备了一段时间，派骑兵阻扰交通，并抢劫使者携带的货物。
汉武帝除了加强酒泉和武威的防御，还设立了张掖郡和敦煌郡（都位于甘肃西部）。
这四个郡都驻扎着军队，随时可以打击匈奴，保护通往西域的交通。
