岑彭遇刺后，监军郑兴挺身而出，立刻统领岑彭所有汉军。他一边派人把岑彭遇刺的消息紧急驰报刘秀，一边率领汉军与蜀军对峙，防止公孙述趁机偷袭。
岑彭军纪严明，大军秋毫无犯，所向披靡，邛谷王任贵听闻岑彭威信，从西南数千里之外遣使来降。这时岑彭刚刚遇害，郑兴就热情接待了来使。
刘秀闻讯大惊，他一边派吴汉西进代替岑彭伐蜀，一边又将任贵所献财物尽数赐予岑彭妻子儿女。
不久吴汉到达蜀地，郑兴便将汉军指挥权交给了吴汉。
建武十一年十二月，吴汉从现在的湖北省出发，率领三万大军，穿过长江三峡，进入蜀地。
建武十二年正月，吴汉率领汉军到达鱼涪津，并在那里打败了公孙述的将领魏堂和公孙永。
汉军继续沿长江北上，兵围武阳，公孙述派女婿史兴救援，吴汉迎击，史兴大败而逃，汉军趁势进入犍为郡境内。
刘秀又令吴汉夺取广都，占据公孙述的心腹之地。吴汉很快派骑兵占领了该地，并烧毁了成都附近的许多桥梁，以切断成都与外界的联系。
公孙述的百官将士十分恐惧，投降逃亡的不计其数。尽管公孙述诛杀了叛逃者的全家，但还是不能禁止。
虽然公孙述败局已定，为了减少人员伤亡，刘秀还是想招降他。
刘秀又一次给公孙述写信道：“子阳不要因为来歙、岑彭被害之事而恐惧疑虑，如果现在投降，家族仍然可以保全。我的诏书和亲笔信，不是随便就能得到的！”
刘秀这次虽然保证不伤公孙述及其全家的性命，但也不再提官爵之事了。公孙述仍然不愿投降。
冯骏围攻江州已经一年有余，虽然江州城池异常坚固，汉军无可奈何，但随着时间的流逝，田戎的兵力和粮草越来越少。
建武十二年七月，城中粮尽，江州终于被冯骏攻克，田戎也兵败被杀。
刘秀又写信告诫吴汉说：
“成都虽然被围，公孙述军心大乱，但城内尚有十余万大军，子颜（吴汉字子颜）不可轻敌。应坚守广都，等待敌人来攻，千万不可出城与敌人野战，更不可主动攻打蜀军城池。如果敌人不敢来攻，你就移动军营引诱他们，等敌人筋疲力竭，你再率全军猛攻，则蜀军一击可破！”
吴汉对于刘秀的谆谆告诫一般都会当耳边风，他依然会我行我素。如果捅了篓子，他会虚心认错，但坚决不改。然后再犯，再认错。循环往复，以至无穷。
吴汉自恃兵强，率全军尽出广都城，自率步、骑兵两万进逼成都，离城仅十余里，并在江北岸扎营。
吴汉又令刘尚在江南岸屯兵，两军隔江相望，相距二十余里，江上搭浮桥相通。
刘秀听说后非常震惊，连忙写信责备吴汉说：
“我一再告诫你要诱敌来攻，不可贪战，现在为何临事则乱！你既然轻敌深入，又和刘尚分兵，并隔江扎营，一旦形势危急，就不能相互支援。敌人如果出兵牵制你，用主力攻打刘尚，刘尚若破，你也就败了。幸亏敌人还未来攻，你要火速率军返回广都！”
九月，刘秀的诏书还未到达，公孙述果然派大司徒谢丰、执金吾袁吉，率十余万大军攻打吴汉；又派其他将领率一万多人攻打刘尚，使他们不能相互救援。
吴汉与蜀军大战一整天，兵败，退回营垒。谢丰乘胜追击，将吴汉逼到江边。
吴汉于是召集诸将，并勉励他们说：
“我与诸君历经千辛万苦，跨越高山险川，转战数千里，深入敌境，进逼成都城下。可是现在我们与刘尚分别被困在两地，不能相互救援，势危力孤，大祸将至。
我想悄悄渡江，与刘尚合兵，并力抗敌。若能齐心协力，人人奋勇作战，大功可成。否则，我们必一败涂地，尸骨无存。成功还是失败，就在此一举！”
将士皆说：“一切愿听将军！”
吴汉于是大飨士卒，厉兵秣马。为了迷惑敌人，又多竖旌旗，使烟火不断。当天夜里，吴汉令全军人衔枚、马勒口，悄悄拔营，渡江与刘尚合军。
第二天，蜀军发现汉军已逃，就兵分两路，一路在江北据守，谢丰、袁吉亲率主力进攻江南的吴汉和刘尚。
汉军投入所有兵力奋力迎战，从早晨一直打到下午，大败敌军，并斩杀了谢丰和袁吉。大胜之后，吴汉就按照刘秀的诏令，率军返回广都，留下刘尚独自抵抗公孙述。
汉军这次有惊无险，没有铸成大错，不是因为吴汉智勇双全，而是因为公孙述将领军事才能有限。
他们没有像刘秀预测的那样，派少部分兵力牵制吴汉，并集中优势兵力攻打军力相对较弱的刘尚，而是没有重点，分兵攻打：吴汉较强，就多派兵力，刘尚较弱，就相对少派兵力，鱼和熊掌想兼得，结果竹篮打水一场空。
吴汉回到广都后，便把近期的战况一五一十地向刘秀作了汇报，并附上了一份检讨书，吴汉向刘秀虚心承认了错误，并深刻地谴责了自己。
刘秀见汉军也没有大的损失，再加上吴汉认错态度较好，对吴汉只是象征性的批评了几句，便又开始了谆谆教导：
“你回到广都，是再好不过了！公孙述必不敢绕过刘尚而攻打你。若他先攻刘尚，你就尽遣主力前往救援，五十里的路程，当你赶到战场时，也正是敌人疲惫饥饿之时，你与刘尚前后夹击，蜀军必败。”
在千里之外遥控指挥前线战事，是兵家大忌！刘秀熟读兵书，戎马半生，他不会不知道这个道理。但他却明知故犯，就“好这一口”。
更不可思议的是，刘秀明明没有到过前线，没有掌握前线的第一手资料，是货真价实的坐在书房里纸上谈兵！可如果听从他的“瞎指挥”，往往能决胜千里；如果不听从，反而会一败涂地。
汉军与蜀军在广都与成都之间多次大战，吴汉八战八胜，并进入到成都外城。
当岑彭、臧宫攻破平曲后，岑彭又率领汉军主力逆江而上，直取成都，留下臧宫镇守平曲。
公孙述于是急令延岑、吕鲔、公孙恢率蜀军主力攻打平曲。特别是延岑，率重兵来到平曲北部的沈水，声势非常浩大。
此时臧宫非常危险，由于汉军主力尽出，其手下仅有五万公孙述的降兵。
降兵都是被迫投降，军心不稳，现在见蜀军势大，又开始蠢蠢欲动起来。
臧宫如果不能很快稳定军心，降兵再叛，恐怕不等延岑大军到达，臧宫就已身首异处了。
除降兵之外，郡内各地方武装见此情形，也纷纷聚集自保，拥兵观望成败得失，再决定投靠哪一方。
臧宫本想撤军，可又害怕降兵反叛，敌人追杀，一时犹豫不决。
恰在此时，刘秀派七百骑兵援助岑彭。臧宫当机立断，假传圣旨，将这些骑兵收于自己麾下，来壮大自己的声势。
他命令自己的部队趁夜外出，天明之后与七百骑兵一起入城，并故意打出很多旗帜，还派众多士兵到高处擂鼓呐喊。行军时，江左岸步兵，右岸骑兵，夹拥着战船而进，“陛下十万援兵到”的呐喊之声响彻云霄！
延岑没想到汉军援兵来得如此突然，急忙登山瞭望，看到汉军阵容强大，旗帜鲜明，十分震恐。
臧宫率领全军乘势出击，大败延岑。
延岑军被斩杀和溺死者有一万多人，江水都变混浊了。延岑只身逃往成都，其剩余部众则全部投降。臧宫又缴获了延岑全部粮草辎重，然后乘胜追击，一路又迫降蜀军十几万人。
臧宫又进军平阳，蜀军大将王元投降。接着又占领绵竹，攻破涪县，斩杀了公孙述的弟弟公孙恢。臧宫马不停蹄，继续进军，又接连攻克了繁县和郫县。
经过一连串的胜利，臧宫攻克城池无数，缴获节杖五条、印绶一千八百个，整个四川北部已尽被臧宫占领。
稍作休整后，臧宫又向东攻打成都北方的门户雒城。
此时吴汉已占领广都，从南面进逼成都，与臧宫南北呼应，对成都形成夹击之势。
但在雒城，一路高歌猛进的臧宫，却遭到了公孙述大军的顽强抵抗，再加上雒城城池高大坚固，直到半年后，臧宫才攻陷该城。
建武十二年十月底，臧宫的北线汉军和吴汉的南线汉军在成都城下会师，对成都形成合围之势。
南北汉军会师之后，臧宫便去吴汉军营会晤。
当时南北汉军虽然近在咫尺，但中间尚有公孙述十余万大军，两军之间的通道并不是绝对安全。
臧宫仅带十余名随从，各自跨上战马，从成都城门大摇大摆而过，如入无人之境。
公孙述守军不知底细，以为汉军来攻，都非常恐惧，个个箭上弓，刀出鞘，严阵以待，却无一人敢放箭，更无一人敢出城。
臧宫的胆识和豪迈，颇有关羽单刀赴会之风！
臧宫来到吴汉军营，吴汉很高兴，大摆宴席，并对臧宫说：“将军来时经贼兵城下，纵马如风行，闪耀如日月，壮我士气，扬我军威。然穷寇难量，世事难料，将军回营时希望改行他道。”
臧宫不听，仍然原路返回，公孙述的将士还是不敢接近。
汉兵大军围城，公孙述非常恐惧，急问延岑对策。
延岑说：“大丈夫当死中求生，岂可坐以待毙！钱财乃身外之物，可失而复得，不应吝惜。”
于是公孙述散尽金银，招募死士五千，全部交于延岑指挥。
延岑在吴汉军前设置疑阵，多树旌旗，擂鼓向汉军挑战。同时悄悄派出骑兵绕到吴汉军背后，五千死士突然发动袭击，汉军大败。
汉军这一仗败得太惨了，士兵死伤无数，吴汉堕马落水，情急之下在水中拽住马尾巴才侥幸逃出生天。更雪上加霜的是，粮草辎重也大部分被劫，汉军仅剩七天口粮。
于是吴汉秘密准备战船，想要撤军，等来年再战。
南阳人张堪（东汉文学家兼发明家张衡的祖父）听说之后紧急拜见吴汉，坚决反对撤军！
他对吴汉说：
“我军跋涉数千里，耗时一年多，将士死伤无数，好不容易打到贼兵城下，怎能因为一败就匆忙撤军！况且如今蜀地皆平，公孙述就剩成都一座孤城，公孙述这次大胜就如回光返照，其败亡就在顷刻之间！”
于是吴汉不再撤兵，还按照张堪提出的策略，故意示弱，引敌人来攻。
蜀军大胜后，公孙述卜了一卦，占卦上说“虏死城下”。
公孙述大喜，以为吴汉和臧宫将死于成都城下，便派延岑攻打臧宫。延岑三战三胜，士气大振。
于是公孙述又乘胜亲自率军攻打吴汉。两军从早晨一直打到中午，士兵皆饥疲难耐。有人建议吴汉暂时休兵，等吃过午饭后再战。
吴汉不同意，认为蜀军同样如此，决不能给敌人喘息之机，又亲率将士向蜀军发起了一轮又一轮的猛攻。
蜀军渐渐不支，阵型大乱。护军高午乘胜猛攻敌人中军，纵马猛刺公孙述。公孙述胸被刺穿并掉下马来，左右迅速将其抬入城中。
公孙述知道自己将死，便在弥留之际向延岑托付后事，希望他能抵抗到底。
延岑信誓旦旦地向公孙述保证，自己要流尽最后一滴血，与成都共存亡！
公孙述于是便将所有军权交于延岑，很快就撒手人寰！
公孙述可能做梦也想不到，占卦中的“虏”，原来指的是自己啊！
但对视投降如喝凉水一般轻松的延岑来说，忠诚和誓言从来都不值一提。他见汉军势大，第二天一大早便献城向吴汉投降。
以前的延岑运气爆棚，每次都能逢凶化吉，满血复活。但好运都有用完的一天，因为他这次投降的对象不是刘秀、冯异、朱祐、刘嘉等人，而是“活阎王”吴汉！
建武十二年十一月二十一日，吴汉诛杀了公孙述和延岑三族，长幼不留！然后又焚烧公孙述皇宫，在成都城内纵兵虏掠！
刘秀听说之后大怒，下诏书谴责吴汉。史书虽然没有记载诏书的内容，但我们仍能感受到刘秀的愤怒。刘秀在对诸将不满时，很少“大怒”，更少“谴责”，而这时却一股脑儿用在了吴汉身上。
在谴责吴汉的同时，刘秀又下诏书谴责吴汉的副将刘尚：
“成都投降已经三天，官吏百姓皆已归顺服从，你们却屠杀上万！妇人何罪！老幼何罪！常人闻之都会酸鼻落泪，你们难道是铁石之心！你是大汉宗室，又曾做过官吏，怎能忍心做出如此残忍之事！
仰视苍天，俯视大地，比较秦西巴释放小鹿、乐羊吃他儿子的肉羹，这两个人谁更仁义？你们为解一时之愤，却留下了难解之恨，失去了道义和人心！”
刘秀的愤怒和担心不是多余的，虽然公孙述败亡，但几年后蜀地又反，这都是吴汉大肆杀戮留下的后遗症！
攻占成都后，与吴汉、刘尚忙于杀人放火不同，张堪首先派人占领城池，清查仓库，收集公孙述宫中珍宝，并将他们逐件记录，上报给朝廷，没有半点遗漏。他还慰问、安抚成都吏民，救死扶伤，深得成都百姓之心。
等于是吴汉在前面烧杀抢掠，张堪在后面道歉、救治、赔偿。
官大一级压死人，吴汉是主将，张堪改变不了吴汉，但为了大汉的荣誉，他也只能采取这些补救措施了。
刘秀知道后非常高兴，就任命张堪为蜀郡太守，驻守成都，并令吴汉、刘尚立刻撤军，回师洛阳。
刘秀对于吴汉杀降虽然很生气，但后果并不严重。
建武十三年春，吴汉率领汉军顺江而下，到达宛城。
鉴于吴汉伐蜀的巨大贡献，刘秀便令吴汉回乡祭祖，并赐谷两万斛。
刘秀处罚吴汉了吗？实际上也处罚了。
按照以往的惯例，如果将军立了大功，比如冯异和岑彭，刘秀都会诏令其回乡祭祖，朝廷也会派官员参与祭祀，以示慰问，而且还令方圆二百里的郡县长官亲往祭拜，风光无限。
吴汉灭蜀，其功劳不可谓不大，朝廷却没有派官员前往，郡县长官也没有亲临，这说明刘秀对吴汉的赏赐已经降了一大半。
平定蜀地后，当时的天下，刘秀也仅剩北部边塞的卢芳和青藏高原的西羌两个对手了！
