日军在西线受阻后，分出兵一部分兵力集中攻击吊末湖国军阵地，企图从国军第四师和第八十九师防线衔接处突破，这个衔接处就是吊末湖，在这个衔接处布防的是临时组建的吴绍周支队。
8月16日，日军第五师团与先期到达的第十一混成旅团一部会合，对南口西部横岭城、镇边城一线中国守军第四师一部展开攻击，双方激烈交火。日军一个联队在十二架飞机轮番轰炸后，对吊末湖吴绍周支队发起进攻。
面对日军的疯狂进攻，吴支队的官兵埋设地雷，诱敌深入，当敌人进入布雷区后，拉响地雷，然后机枪、手榴弹一起打过去，给日军打得猝不及防。当战斗进入胶着状态时，全体官兵跃出战壕，与敌人展开白刃战。工兵营长门长春手舞大刀，带领工兵营与敌人厮杀在一起，最终击退敌军。在这次战斗中，官兵阵亡400多人，重伤320多人。
8月17日，日军大批增援到达，夺取了南口西部长城防线的一三六零高地。随后，逐次展开于一三六零高地至镇边城之间，向守军发动攻击。日军在暂时无法突破南口、居庸关防线后，增加兵力以第五师团一部和第七混成旅团一部，绕过居庸关西进，企图从南翼迂回侧击长峪城、横岭城、镇边城一线国军防线。
三千多名日军在炮火的掩护下，向禾子涧、老峪沟和石猴岭东碉楼猛扑，在镇边城东南的八五零高地与守军展开拼杀。经过一天的恶战，八五零高地东碉楼失守，第四师第十二旅旅长石觉率部会同第十旅一部向八五零高地东麓增援。
8月18日， 国军第7集团军总司令傅作义率领陈长捷第七十二师和马延守独立第七旅增援到达怀来下花园地区。蒋中正电令卫立煌所属第十四集团军驰援南口，并电令十三军军长汤恩伯固守现有阵地，死守怀来。
蒋中正为什么特别命令汤恩伯死守怀来县城呢？因为怀来县城自古以来就是著名的军事要塞，有“北门锁钥”之称。怀来城历史悠久。怀来城始建于唐代。武则天垂拱年间在妫州界设清夷军。长安二年，妫州治移到清夷军城。
五代十国前期，怀来城仍为妫州州治。后妫州为奚王所占，改称可汗州。辽代，太祖仍袭可汗州，改怀戎为怀来。辽太宗年间，怀来城为西京道大同府，奉圣州，下辖可汗州清平军怀来县，为州、县治所在。
明洪武三十年置怀来守御千户所，永乐十五年改为怀来左卫，十六年改为怀来卫，直属后军都督府。宣德五年六月改属万全都指挥使司，归东路管辖。怀来城为卫治所在，辖沙城堡城、土木堡城、榆林堡城。清康熙三十二年改怀来卫为怀来县，属宣化府，怀来城为县治所在，下辖沙城堡城、新保安城、土木堡城、矾山堡城、榆林堡城。
怀来城西通晋蒙，东达京津，自古就是著名的军事要塞。《怀来县志》载：“怀来虽区区百里，而西屏宣镇，东蔽居庸，北当枪竿、滴水崖之冲，南护白羊、镇边城之险，前代列戍屯兵，视为重镇。”
怀来城东部和北部都是山地，西部和南部是平地。城周长七里二百二十二步，高三丈四尺。城垣上筑城楼三座，角楼三座，铺舍28座，敌楼26座，垛口985个。东、南、西开三个城门，各有瓮城拱卫，东门叫“明靖”，南门叫“迎恩”，西门叫“永安”。城东北角开有小北门一个，但长期关闭。城墙外侧建有壕沟，深阔各一丈。
怀来县南北群山起伏，层峦叠嶂，中部是河谷平川，两山夹一川形成“V”型盆地，惯称“怀来盆地”，官厅湖居盆地之中。地势由盆地向南北崛起，西北高东南低。
南口战役的最终目标就是保卫怀来县城，以保障日军不能向北平西南部发展。所以蒋中正命令汤恩伯死守怀来。
8月19日，南口战役进入激烈胶着状态，国军在黄楼院、禾子涧、沙埚铺、八五零高地及居庸关一带死守阵地，伤亡惨重。清晨，国军奋力攻打突入黄楼院、骡子圈的日军，在经过多次冲杀之后，国军终于堵上黄楼院溃口，夺回八五零高地。
从南口到居庸关有15里路，八十九师一共只有四团人，战至20日，已不足一团人，王仲廉在居庸关把剩余的部队集合起来，再向侵入南口的日军反攻，国军官兵的士气仍然非常高，当夜又夺回3个山头。汤恩伯苦笑着说：“残兵镇守居庸关！”
8月22日，八五零高地再次失守，第七十二师四一六团团长张树桢在两个营长阵亡的情势下，亲率预备队发起抢占八五零高地的冲锋，他在胸部、腿部连中数弹后，仍高声命令团副率队继续冲锋。夺回阵地后，他坚持让卫兵扶上山，并坐在地上写报告：“八五零高地夺回来，职重伤不支，部队各口阵地，命团副……”，团副的名字尚未写出，便因失血过多，壮烈牺牲。
张树桢牺牲后，四一六团一营官兵面对强敌进攻，顽强死守，终因后援无继，全营官兵全部战死在八五零高地，无一缴械投降。
8月22日，日军突破长峪城守军阵地。这一天，增援南口的卫立煌第十四集团军进至门头沟沿河城时，被永定河洪水所阻，于是改道青白石向南口挺进。8月23日，日军突破镇边城防线。8月25日，日军猛攻横岭城和居庸关。当日15时，日军坦克冲入居庸关。当日，增援镇边城的独立第七旅退守怀来。日军随即在飞机、炮兵支援下攻击怀来。正面长城线上守军处于日军包围态势下。
8月26日下午，汤恩伯下令守军沿桑干河向蔚县突围。日军当日占领怀来。相继占领张垣，南口战役以中国军队战败结束。
经过半个多月的血战，中国军队以劣势装备，以战死官兵9703名、伤23989名的代价，伤亡日军共15000余人，最终兵败南口。
南口战役期间，汤恩伯曾多次以战地通信激励部属“人生百年，终须一死”，“我死则国生，我贪生则国死”。《大公报》记者范长江发表《南口喋血记》，在战地亲眼见到汤恩伯“已经瘦得像鬼一样”，感叹“汤恩伯，这个汉子，他不要命了”，赞誉汤为“抗战铁汉子”。
南口战役期间，前敌总指挥所数次被日机炸毁，前敌总指挥汤恩伯几次险被炸死，仍指挥国军奋勇抗日。
中共中央在抗日战争时期的机关刊物周刊1937年8月31日《解放》周刊第1卷第15期记载：“南口战役这一页光荣的战史，将永远与长城各口抗战、淞沪两战役鼎足而三，长久活在每一个中华儿女的心中”，盛赞“不管在敌人炽烈的炮火和大规模使用毒气的进攻底下，他们名副其实的战斗到最后一人。”
在日本战史中，将“南口战役”冠以亚洲最大“山岳作战”之名。日军进军山西，侧背被汤部盯上，只好放弃对津浦、平汉、平绥三线的出其不意的攻击，重兵转进山地，寻求决战歼灭汤恩伯部。汤恩伯军主动出击，将日军引入山地，迎头痛击骄横的日军，为津浦、平汉、平绥三线要塞、要地争取到了20天的宝贵时间。
南口血战后，汤恩伯部交替掩护，分路撤退，凭借山地地利，顺利脱离了敌人即将形成的包围圈。
中日精锐首次巅峰对决。南口战役血战18天，中国军队先后投入了60000兵力，而日军则投入75000万兵力。参战日军主要是日本最精锐的板垣第5师团，日军五大王牌中排名第1位，4个机械化师团之一。南口战役中，中国军队用劣势武器装备，与装备精良的日军进行殊死战斗。日军不顾国际公法，全线多次使用毒气弹，致使中国军队大量伤亡。最后，中国军队战死官兵9703人，负伤23989人，而日军伤亡共15000余人。
南口战役的同时，日军察哈尔派遣兵团向西北重镇张家口展开进攻，中国守军一部驰援张家口。加上中国来援军队被日军阻断，中国军队只得于8月26日向南撤退，27日，日军左翼第5师团和右翼独立混成第11旅分别占领南口附近重镇怀来、延庆，南口战役结束。
南口战役中，国军在汤恩伯将军的指挥下，在各个阵地均与日军展开了激烈争夺，有时候一日之内守军伤亡一千二百多人，战斗的激烈是很难用语言或者文字能够表述的。面对日军飞机的轮番轰炸、坦克的碾压、大炮的轰击，国军官兵都把生命置之度外，与日军展开一轮又一轮的殊死拼杀，直到全部战死或者大部分战死。
南口战役沉重打击了日寇嚣张气焰，打乱了日军大本营的作战计划，南口战役和同时进行的淞沪会战使日军“三月亡华”的狂妄计划彻底破灭。
卢沟桥事变后，日本军队所向披靡，两天时间就占领了北平和天津，甚至一些外国研究者说北平是一个不抵抗的城市，当时很多将领望风而逃，即使是非精锐日军也不敢硬杠。这场发生在距离北平城只有40多公里处的战役，与日军王牌中的王牌对阵，居然坚持了18天，彻底洗刷了不抵抗的耻辱。
