公元前133年，汉武帝刘彻遣汉军于马邑伏击匈奴，标志着汉军从战略防御转为了战略进攻，一个伟大的时代渐渐拉开序幕。
在汉军地不断打击下，匈奴逐渐衰弱，处于内忧外患之中。
公元前139年，张骞第一次出使西域。
公元前121年，霍去病占领河西走廊，朝廷设河西四郡。
公元前119年，张骞第二次出使西域，此后汉朝与西域各国开始频繁互派使团。
公元前108年，汉军西出河西走廊，进攻姑师、楼兰。
公元前102年，汉军远征大宛得胜，彻底打通西域南路。此时，匈奴势力已被彻底逐至天山以北，西域各国纷纷遣使投诚，汉庭在西域多地设立屯田，置使者校尉，此举为汉人控制西域的开始。
公元前60年，天山以北匈奴归降，汉庭将之前在西域的管理机构“并护北路”，正式设置“西域都护府”。
同年，匈奴虚闾权渠单于病死，引起内部分裂，先后出现五单于争立的情况，混战不断，最后发展为呼韩邪单于和郅支单于的相互攻伐。
公元前51年，南匈奴呼韩邪单于投降西汉，北匈奴郅支单于碍于自己力量弱小，遂西迁至西域康居国东部。
公元前36年，西域都护府副校尉陈汤矫诏，率领汉胡联军四万余人远征北匈奴，郅支单于战死。事后，陈汤上书汉元帝，曰：“宜悬头槀街蛮夷邸间，以示万里。明犯强汉者，虽远必诛！”
公元9年，王莽建立新朝后，分匈奴居地为15部，强立呼韩邪子孙十五人俱为单于，以削弱匈奴的势力。把汉宣帝颁给属国的金质“匈奴单于玺”要回，另发给乌珠留单于“新匈奴单于章”，蓄意压低单于的政治地位。将“匈奴单于”称号改为“恭奴善于”，后改为“降奴服于”，激起了匈奴的不满，战火再起。
同时，王莽下令将西域各国的王改封为侯，引起西域各国不满。此后，王莽不思悔改，愈加欺压西域各国。不久，焉耆反，攻杀西域都护但钦。王莽军反攻西域，被各国联军击溃，西域脱离汉人政权控制，之后，北匈奴趁虚而入。
公元46年，匈奴内战再起，贵族为争夺单于继承权而分裂为南北两大部，史称南、北匈奴。南匈奴依附东汉，而北匈奴在控制西域后，不时挑起边衅，试图武力对抗汉朝。
公元73年，汉军四路出击，北伐匈奴，得知消息的匈奴纷纷北逃，汉军斩获甚少。窦固遣班超出使西域。
公元74年，汉明帝以奉车都尉窦固为主将，驸马都尉耿秉为副将，率军收复西域。汉军在蒲类海边打败白山的北匈奴部队，继而攻打车师国。
车师国在西汉元帝时被分为车师前国和车师后国，耿秉绕过车师前国，率军直扑车师后国，车师后王安得惊诧不已，不战而降。不久，车师前国也遣使求和。
此战，汉军大获全胜，成功收复了车师前、后两国。汉庭遂重设西域都护府，任命陈睦为都护，领兵两千，驻焉耆国。任命关宠为戍己校尉，领兵数百，驻车师前国柳中城。任命耿恭为戍己校尉，领兵数百，驻车师后国金蒲城。
西域大事已定，汉军主力遂班师回朝。
